这夜，渭州一家大宅院里，一名披头散发的女子从被窝里爬起来，手中握着染血的短刀，屋主刁四虎已血溅当场......另一夜，广州首富许建欲将一名女子推倒床上，却发现死神已在向他招手......池州富商周琦这夜娶妾，翌日却被发现遭乱刀杀死......包拯（金超群饰）正自沉吟。他出巡池州，遇上周琦一案，调查间竟发现案中有案——三名死者似并不相识，但都死于新婚之夜，而血案发生后新娘子均无所踪。更奇怪的是，死者都是富商，性好女色，全死于卧房，且致命原因并非刀伤，而是中了黑寡妇蜘蛛毒毙命。包拯到广州省亲，并着手调查毒蜘蛛案，发现三名死者原是扬州结拜兄弟，而当地首富收发巴人杰（陆一龙饰）、巴人凤（杨仲恩饰），亦是一伙，巴氏兄弟更勾结知府师崔禄（午马饰），阻挠调查。此时广州万花楼新来了一名色艺双全的名妓海棠（甄秀珍饰），引得好色的巴人杰垂涎。这天海棠偕侍女秋儿遭人当街调戏，幸得展昭（焦恩俊饰）解围，展护卫被冷艳的海棠迷倒，稍后方知对方原为青楼名妓。难解相思之苦的展大侠向海棠提亲，奈何伊人早将女儿私情置之度外，不惜以鲜血饲养毒蜘蛛，为十二年前的一桩悬案报仇......

曲向南（焦恩俊 饰）是全胜道馆的掌门人，然而，在一场十分重要的国际比赛中，曲向南被诬陷使用了兴奋剂，不仅被取消了比赛资格，更沦落认为了人人唾弃的无名小卒。戚百草（胡冰卿 饰）是曲向南的养女，在曲向南变成“过街老鼠”之时，只有戚百草坚定的相信父亲的清白，并为了证明清白而不断的努力着。

神刀门门主白天羽之死成为江湖悬案，无人能解，其子傅红雪（朱一龙 饰）被魔教大公主花白凤（王艺曈 饰）收养。数十年过去，傅红雪满心仇恨回到中原，只为了查清父亲被害的真相，找出杀父仇人替父报仇，在此过程中偶遇了自己同父异母的兄弟叶开（于青斌 饰），两人其利断金，最终令真相水落石出。